I. Inngangur
Dermorfín er náttúrulegt heptapeptíð, sem fyrst var einangrað og auðkennt seint á áttunda áratugnum af teymi ítalska lyfjafræðingsins Vittorio Erspamer úr skinni Suður-Ameríkublaða-kúlufrosksins (Phyllomedusa sauvagei). Sameindaröð þess er Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH₂. Tilvist D-alaníns í stöðu 2 veitir náttúrulegt viðnám gegn ensímniðurbroti, sem leiðir til marktækt lengri helmingunartíma- en innræn ópíóíðpeptíð.
Ólíkt flestum húðpeptíðum sem verka aðeins staðbundið er Dermorphin mjög sértækur μ-ópíóíðviðtaka (MOR) örvi. In vitro tilraunir til að undirbúa ilum í naggrísum sýndu að virkni þess var um það bil 39 sinnum meiri en morfíns og 57 sinnum meiri en metíónín enkefalín. Í módeli með nociceptive taugafrumum á bakhorni rotta var verkjastillandi virkni þess við gjöf í mænuvökva um það bil 40 sinnum meiri en morfíns. Þessi lyfjafræðilegi eiginleiki ákvarðar einstaka stöðu Dermorphin: það er bæði rannsóknartæki og hugsanlega-áhættuefni fyrir misnotkun.
Eftirfarandi samþættir forklínískar/klínískar rannsóknargögn sem birt eru á PubMed og endurgjöf notenda frá samfélagsspjallborðum, sem sýnir margvíða-mynd af raunverulegum-forritum Dermorphin.
II. Sönnunargögn klínískra rannsókna: Takmörkuð mannleg gögn
2.1 Human Spinal Reflex Study (1986)
Sandrini o.fl. (1986) framkvæmdi fyrstu formlegu rannsóknina á mannlegum áhrifum Dermorphin á heilbrigðum sjálfboðaliðum. Eftir innrennsli í bláæð af 0,16 mg/kg af dermorfíni komu eftirfarandi niðurstöður fram:
Anti-snáðasveipandi áhrif: Marktæk, viðvarandi og vel-skilgreind aukning á þröskuldi fyrir nociceptive flexion reflex mænu kom fram og áhrifin sáust einnig hjá sjúklingum með fullkominn langvinnan mænuskaða, sem bendir til þess að aðalverkunarstaður þess sé á mænustigi.
Hlutverk naloxóns: Ólíkt morfín- og enkefalínhliðstæðum, sem naloxón getur brugðist algjörlega við, sneri naloxón aðeins við um 50% af Dermorphin áhrifum, sem bendir til þess að það gæti tekið þátt í milliverkunum við óhefðbundna ópíóíðviðtaka.
Skammtar og öryggi: Innrennsli í bláæð þolist 0,16 mg/kg og engar alvarlegar aukaverkanir voru tilkynntar.
2.2 Áhrif á miðtaugakerfi (dýr)
Tartara o.fl. (1985) sáu áhrif gjafar í slegla hjá kanínum:
Heilræðisbreytingar: Aukinn heildarmagnsrófsþéttleiki í heilaberki og minnkuð heildarkraftur hippocampus, í samræmi við dæmigerð mynstur μ örva.
Sjálfvirk áhrif: Samtímis öndunarbæling, hægsláttur og ofkæling kom fram.
Naloxone snúningur: 0,5 mg/kg naloxón í bláæð getur fljótt og algerlega snúið við ofangreindum áhrifum.
Gioanni o.fl. (1991) komust að því hjá rottum að afar lágir skammtar í slegla (125 pmól) af Dermorphin gætu valdið heilaritastoða, vöðvakippum og flogaveikilegum flogaköstum (250-500 pmol), sem einnig gæti verið snúið við með naloxóni. Þetta bendir til afar þröngs miðlægs skömmtunarglugga og verulegrar rekstraráhættu.
III. Viðbrögð samfélagsins: Raunveruleg notendaupplifun
3.1 Stærð samfélags og tiltækar upplýsingar
Dermorphin hefur nánast engan stóran-notendahóp í sjálfs-tilraunasamfélaginu. Samkvæmt gögnum frá söfnunarpöllum peptíðsamfélagsupplýsinga hefur þetta peptíð „engin lögmætt sjálf-tilraunasamfélag, né neina samfélags-samskiptareglur. Mikill meirihluti umræðunnar beinist að nokkrum málum á kerfum eins og Reddit, með sundurliðuðum upplýsingum og ósamræmilegum gæðum.
3.2 Hvatning notenda og notkunarsviðsmyndir
Byggt á greiningu samfélagspósta var notendum aðallega skipt í þrjá flokka:
Verkjastjórnun: Langvinnir sársaukaþjáðir sem leita að valkostum, svo sem notendur sem upplifa "daglegan sársaukastig 8/10 vegna taugaþjöppunar."
Frammistöðuaukning: Sumir líkamsræktaráhugamenn höfðu áhuga á hugsanlegum áhrifum þess að stuðla að losun vaxtarhormóns (þessi notkun hefur verið bönnuð af WADA).
Forvitniskönnun: Lítill fjöldi notenda prófaði það vegna rannsóknaráhuga.
3.3 Yfirlit notendaupplifunar
Rugl um skammtastærðir
Notendur Reddit greindu frá því að hafa prófað skammta á bilinu 150 mcg til 1 mg, sumir gefin undir húð:
150-250 míkrógrömm: Sumir notendur greindu frá léttir frá verkjum í hálsi við þennan skammt.
250-500 míkrógrömm: Einn notandi sagði „engan merkjanlegan mun á tilfinningu“.
1 mg: Annar notandi tilkynnti "verulegan en ekki alveg fjarverandi léttir" í mjóbaki.
Tilkynningar um aukaverkanir
Alvarlegur kláði: Einn notandi tilkynnti um „óþolandi kláða í þrjár klukkustundir“ eftir inndælingu 0,5 mg (histamíns). (Histamínlosun, dæmigerð viðbrögð)
Áhyggjur um umburðarlyndi: Notendur með sögu um útsetningu fyrir ópíóíðum eru grunaðir um kross-þol.
Fíknihætta: Viðvaranir hafa birst ítrekað á spjallborðinu-„Þetta er upphaf fíknar“.
Aðfangakeðja og upplýsingaskortur
Notendur segja almennt frá því að Dermorphin sé "erfitt að fá, og persónulegar rannsóknarupplýsingar séu enn af skornum skammti." Flestar umræður snúast um grunnspurningar: "Er það áhrifaríkt?", "Hvernig er skammturinn ákvarðaður?", "Hefur einhver notað hann?"
3.4 Lykilupplýsingar sem vantar
Engir notendur samfélagsins hafa greint frá hlutlægum samanburði á vísbendingum um lungnastarfsemi fyrir og eftir lyfjagjöf. Öndunarbæling er banvænasta aukaverkun μ-örva, en umræður í samfélaginu fela sjaldan í sér að fylgjast með eigin öndunarhraða og súrefnismettun í blóði-þessi skortur er í sjálfu sér alvarleg öryggishætta.
IV. Umræða: Túlka raunveruleg endurgjöf
4.1 Gap í sönnunargæði
Dermorphin sýnir sjaldgæfa gagnakeðju:
Abundant in vitro/animal studies (>50, 1979-1990s)
Aðeins ein klínísk rannsókn á mönnum (1986, n óþekkt), án síðari klínískra rannsókna
Reynsla samfélagsins er afar takmörkuð og óáreiðanleg, þar sem ekki er hægt að veita skammtaleiðbeiningar
Lykilstaðreynd: Dermorphin lauk klínískri rannsókn á verkjum/líknarmeðferð eftir aðgerð á níunda áratugnum, en þróunin var óútskýranleg yfirgefin. Vísindamenn veltu því fyrir sér að lyfjagjöf í mænuvökva væri ekki vænleg á þeim tíma og væntanleg arðsemi var lægri en hefðbundin μ örva. Árið 2018 kölluðu fræðimenn eftir „enduruppgötvun“ þessa peptíðs, en það hefur ekki enn tekist.
4.2 Viðvaranir varðandi áhættu-ávinningshlutfall
Fullyrðingin sem dreifast um samfélagið um að „dermorfín sé minna ávanabindandi en morfín“ skortir hágæða sönnunargögn. Í raun fylgir skilvirkri virkjun μ viðtaka óhjákvæmilega líffræðilegum grunni umburðarlyndis og ósjálfstæðis. Sem efnasamband með 40 sinnum styrkleika morfíns getur skammtaskekkja upp á 0,1 mg leitt til mjög mismunandi útkomu milli einstaklinga.
Öndunarbæling, banvænasta aukaverkun μ-örva, hefur verið staðfest hjá dýrum. Að dæma öryggi í samfélagi eingöngu út frá huglægum tilfinningum um „mér líður vel“ er í rauninni að framreikna hópöryggi frá einstökum heppnitilfellum,-alvarleg aðferðafræðileg rökvilla.
4.3 Samanburður við Bronchogen
Í samanburði við Bronchogen sem greint var í fyrri hlutanum er Dermorphin frábrugðið á eftirfarandi hátt:
Berkjuvaldur: Takmarkaðar vísbendingar en minni hætta (inntöku, ekki-ópíóíðkerfi)
Dermorphin: Einnig takmarkaðar vísbendingar, en mjög mikil áhætta (mjög öflugur ópíóíðörvi, inndæling, tvöföld banvæn ávanahætta og öndunarbæling)
V. Niðurstaða
Dermorphin hefur sýnt fram á greinileg and-nóciceptive áhrif á mænustigi í takmörkuðum rannsóknum á mönnum. Einstök uppbygging þess, sem gefur því ensímstöðugleika og mikla virkni, gerir það að mikilvægu rannsóknartæki í lyfjafræði ópíóíðviðtaka. Hins vegar:
1. Engar opinberlega samþykktar umsóknir fyrir menn-Þetta peptíð hefur aldrei verið samþykkt af FDA eða EMA og er sem stendur flokkað sem eingöngu rannsóknarefni.
2. Skortur á skammta-öryggisgrundvelli fyrir samfélagsnotkun-Ekki er hægt að framreikna einu gögnin um gjöf í bláæð (0,16 mg/kg) yfir í langtíma- eða endurtekna notkun án nákvæmra lyfjahvarfarannsókna og einstakra breytileikarannsókna.
3. Raunveruleg og alvarleg áhætta-Öndunarbæling, flogakast og ávanabindandi möguleiki hefur allt verið staðfest með gögnum um dýr eða menn.
4. Lyfjagjöf skiptir sköpum-Gjöf í mænuvökva/slegla er afar öflug en einnig afar hættuleg; gjöf í útlægum (undir húð/í bláæð) getur dregið úr sumum áhættum, en meðferðarglugginn á milli virkra skammta og eiturskammta hefur ekki verið að fullu skilgreindur hjá mönnum.
Fyrir hvaða rannsakanda eða einstakling sem íhugar notkun Dermorphin er eina sanngjarna afstaðan að nota það sem tilraunatæki í lyfjafræði ópíóíðviðtaka, í rannsóknarstofuumhverfi með naloxón bráðaþjónustu og faglegu eftirliti, og aldrei til sjálfs-meðferðar eða „meðferðar“.